Che cos'è l'ipamorelin?
| Classe | Secretagogo dell'ormone della crescita (agonista del recettore della grelina) |
|---|---|
| Sequenza | Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, cinque unità di cui due non naturali |
| Formula | C38H49N9O5, massa molare di circa 712 g/mol |
| Nome in codice | NNC 26-0161 durante lo sviluppo |
| Emivita nell'uomo | Circa 2 ore dopo un'infusione endovenosa (studio del 1999) |
| Sviluppatore | Novo Nordisk, Danimarca; studi successivi promossi da Helsinn Therapeutics (U.S.) |
| Stato | Non approvata come farmaco in nessun paese; inclusa nella Lista delle sostanze proibite WADA |
L'ipamorelin è un peptide sintetico che induce l'ipofisi a liberare un'ondata di ormone della crescita. Appartiene ai secretagoghi dell'ormone della crescita, termine che indica semplicemente le sostanze che ne provocano la secrezione.
Cinque unità
La sua catena è Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys, con un'ammide all'estremità. Solo due di queste unità, istidina e lisina, compaiono nella loro forma consueta tra i venti aminoacidi con cui il corpo costruisce le proteine. Le altre sono state scelte per ragioni chimiche più che biologiche:
- Aib (acido amminoisobutirrico) ha un gruppo metile in più che rende più difficile degradare l'inizio della catena.
- D-2-Nal è un aminoacido speculare con un ingombrante anello naftalenico.
- D-Phe è la forma speculare della fenilalanina.
- Il terminale ammidico sulla lisina elimina un'estremità carica che altrimenti gli enzimi riconoscerebbero.
I chimici di Novo Nordisk arrivarono a questa sequenza eliminando la coppia centrale di aminoacidi, alanina e triptofano, da un peptide precedente di sei aminoacidi chiamato GHRP-1 e perfezionando poi il resto.
Il recettore coinvolto
L'ipamorelin si lega al recettore dei secretagoghi dell'ormone della crescita, noto come GHS-R1a. Nel 1998 i suoi ideatori dimostrarono che i bloccanti dei vecchi peptidi GHRP ne annullavano l'effetto, mentre un bloccante del GHRH no. Agisce quindi attraverso una porta diversa da quella del GHRH. La chiave naturale di questa porta è la grelina, un ormone prodotto soprattutto dallo stomaco che segnala anche la fame.
Perché "selettiva"?
I peptidi più vecchi che agivano sullo stesso recettore aumentavano, oltre all'ormone della crescita, l'ACTH e il cortisolo, i principali ormoni dello stress. Nei maiali l'ipamorelin non lo faceva, nemmeno a dosi oltre 200 volte superiori a quelle necessarie per ottenere metà del suo effetto massimo sull'ormone della crescita. Anche FSH, LH, prolattina e TSH rimanevano invariati. Questo profilo ristretto spiega perché l'articolo del 1998 la definì il primo secretagogo selettivo dell'ormone della crescita.
Qui selettiva si riferisce a quegli ormoni ipofisari. Poiché lo stesso recettore interviene nell'appetito e nella motilità intestinale, restano possibili effetti che vanno oltre l'ormone della crescita, e studi successivi li hanno indagati.
Un segnale di breve durata
In uomini sani sottoposti a infusione endovenosa, l'ormone della crescita ha raggiunto un unico picco circa 40 minuti dopo, per poi tornare a livelli molto bassi. L'ipamorelin stessa aveva un'emivita terminale di circa due ore. Si tratta quindi di uno stimolo a impulso e non a lunga durata.
Punti chiave
- L'ipamorelin è un peptide di cinque unità, tre delle quali non standard.
- Attiva il GHS-R1a, il recettore della grelina, e non il recettore del GHRH.
- Gli studi sugli animali hanno rilevato scarsi effetti su cortisolo e altri ormoni ipofisari.
- Nell'uomo produce un solo, breve picco di ormone della crescita.